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「菲律宾凤凰娱乐场」《细胞》子刊:CAR-T轻取实体瘤!科学家发现以B7-H3为靶点的CAR-T治疗,可消灭多种实体瘤,

阅读:4374 2020-01-11 15:13:25

「菲律宾凤凰娱乐场」《细胞》子刊:CAR-T轻取实体瘤!科学家发现以B7-H3为靶点的CAR-T治疗,可消灭多种实体瘤,

菲律宾凤凰娱乐场,近期关注奇点网的读者可能都注意到了,pd-(l)1抑制剂继续在癌症治疗领域高歌猛进,适用范围不断扩大,治疗效果也不停提升。

但是,承载人们更大希望的car-t细胞疗法,在被批准了两个适应症后,却放慢了脚步。在面对很多实体瘤时,遇到了的阻碍。其中一个重要原因在于,人们很难在实体瘤细胞表面找到合适的靶点,引导car-t细胞发动攻击[1]。

最近,北卡罗来纳大学的gianpietro dotti教授带领的团队,终于成功地为car-t细胞找到了一个合适的攻击目标——b7-h3。装上b7-h3抗体的car-t细胞,能成功抑制人类胰腺导管腺癌、卵巢癌和成神经细胞瘤等实体瘤的生长。

而且,当他们共激活这个新型car-t细胞的4-1bb后,发现能够明显降低其pd-1的水平,大大增强car-t细胞的抗肿瘤效果,在一组实验中,使肿瘤小鼠的存活率达到100%,而且没有发现可检测到的副作用。相关论文发表在著名学术期刊《癌症细胞》上[2]。

gianpietro dotti教授

目前,两个获批的car-t细胞适应症,都是针对b细胞恶性肿瘤的[3]。因为b细胞恶性肿瘤表面会特异性的高表达一种叫cd19的蛋白(抗原),使得人们能为car-t细胞装上针对cd19蛋白的制导系统(cd19抗体),对相关肿瘤发动精确打击[4]。

但是这种优良的靶点在很多实体瘤中却很难寻找。

一方面是实体瘤细胞表面的大多数抗原,在正常组织中也存在;另一方面,一个实体瘤内部会有多种类型的肿瘤细胞(异质性),这些细胞相互之间携带的抗原都有所不同,如果不能对一个实体瘤内的癌细胞进行饱和攻击,治疗很难成功[1]。

这些问题严重束缚了car-t前进的脚步。

实体瘤内部有各种细胞

不过,好的靶点虽然难找,但科学家并没有停止搜寻。dotti教授就一直在为car-t寻找攻击实体瘤的新靶点,拓展car-t疗法的适用范围。

经过查阅文献,他的团队将目标锁定在一个叫b7-h3的蛋白身上。

b7-h3又名cd276,也是一个在细胞表面表达的免疫检查点分子,能减少t细胞释放干扰素,并减弱自然杀伤细胞的细胞毒活性,起到免疫负调节的作用。b7-h3蛋白在正常人体组织,如前列腺、乳腺、胎盘、肝脏、结肠和淋巴器官中表达很少[5]。

但是,近期却发现其在很多恶性肿瘤中异常地高表达,且与多种癌症的不良预后相关,包括胰腺导管腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、肾透明细胞癌等[2]。

于是,研究人员试验了抑制肿瘤b7-h3的效果,发现b7-h3单抗在肿瘤小鼠中表现出了明显的抗肿瘤活性,随后,几个i期临床试验也显示其安全性良好[6]。

显然,b7-h3是一个很具潜力的car-t靶点。它是否能破解car-t治疗在实体瘤上的困局呢?

dotti团队通过实验给了我们答案。

他们把目标瞄准了高表达b7-h3蛋白的癌症之王——胰腺导管腺癌(pdac,90%的胰腺癌都是pdac)。

研究人员将b7-h3单抗安装在car-t细胞上,制成b7-h3.car-t细胞。他们先是在体外检测了这种新型的car-t细胞,对pdac细胞系的作用。发现b7-h3.car-t细胞能够明显抑制该癌细胞的生长,证明其在体外是具有抗肿瘤活性的。

随后,他们又在小鼠体内,试验了b7-h3.car-t细胞对肿瘤细胞的抑制效果。

将pdac细胞系移植到小鼠胰脏中,12天后,又将b7-h3.car-t细胞或对照细胞通过静脉注入小鼠体内。检测发现,在小鼠体内, b7-h3.car-t细胞能够明显抑制肿瘤细胞的生长。证明其在体内的抗癌效果也是没有问题的。

小鼠体内的癌细胞被控制在一个很低的范围内

接下来,就是真正的考验了,检测b7-h3.car-t细胞对实体瘤的效果。

研究者将病人的pdac组织移植到小鼠身上,构建实体瘤模型,一段时间后,用b7-h3.car-t细胞进行处理。检测发现b7-h3.car-t细胞能够显著减少肿瘤组织的体积,而对照组中靶向cd19的car-t细胞就没什么的效果了。这个实验证明,靶向b7-h3抗体的car-t细胞能成功压制pdav。

我们曾报道过,科学家给car-t细胞穿上pd-1抗体装甲,将两种免疫治疗方法结合,对实体瘤有奇效。

dotti团队借鉴了这个思路,对b7-h3.car t细胞进行了升级改造。

不过他们选择的不是pd-(l)1抗体,而是一种激活型免疫检查点分子——4-1bb(cd137)。已有研究表明,激活4-1bb分子能提升t细胞的活性,提升肿瘤免疫治疗效率,目前4-1bb激活型抗体药物正在临床试验中。

研究人员构建了共激活4-1bb的b7-h3.car -t细胞,然后注射肿瘤小鼠,发现抗肿瘤效果得到了极大提升。甚至在一组实验中,将肿瘤小鼠的存活率提高到了100%!有意思的是,研究人员还发现b7-h3.car –t细胞pd-1的表达量更低,对表达pd-(l)1阳性的肿瘤治疗效果更好。

共激活4-1bb的b7-h3.car -t细胞,抗癌效果大幅提升

除了pdac外,b7-h3还在很多其他肿瘤细胞中有高表达,这意味着b7-h3.car-t细胞也可能用来治疗这些肿瘤,如卵巢癌、成神经细胞瘤等。

研究人员构建卵巢癌和成神经细胞瘤的小鼠模型中,试验了b7-h3.car -t细胞的治疗效果,不出意外,这两种肿瘤也被明显抑制了。

这些研究表明,靶向b7-h3的car-t细胞,对多种实体瘤有明显的治疗效果,极具临床转化价值。

不过, b7-h3.car-t细胞在进入临床前,须保证不会对人体有副作用,首要的一点就是保证其不会攻击人体的正常组织。研究人员通过在小鼠、人体细胞和组织中对b7-h3.car-t细胞进行检查,都没有发现明显的毒副作用,安全性得到了初步保证。

论文作者表示,这些结果将鼓励他们推动b7-h3.car-t细胞的临床应用。

编辑神叨叨

论对治疗癌症的效果,car-t应该是更具潜力的,希望car-t能早日成熟吧~

如果想及时获取第一手科研资讯,那你绝对不能错过瞬息~

参考资料:

[1] newick k, obrien s, moon e, et al. car t cell therapy for solid tumors[j]. annual review of medicine, 2017, 68(1): 139-152.

[2] du h, hirabayashi k, ahn s, et al. antitumor responses in the absence of toxicity in solid tumors by targeting b7-h3 via chimeric antigen receptor t cells[j]. cancer cell, 2019, 35(2).

[3] smith t t, stephan s b, moffett h f, et al. in situ programming of leukaemia-specific t cells using synthetic dna nanocarriers[j]. nature nanotechnology, 2017, 12(8): 813-820.

[4] brentjens r j, davila m l, riviere i, et al. cd19-targeted t cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia.[j]. science translational medicine, 2013, 5(177).

[5] vigdorovich v, ramagopal u a, lazarmolnar e, et al. structure and t cell inhibition properties of b7 family member, b7-h3.[j]. structure, 2013, 21(5): 707-717.

[6] souweidane m m, kramer k, pandittaskar n, et al. convection-enhanced delivery for diffuse intrinsic pontine glioma: a single-centre, dose-escalation, phase 1 trial[j]. lancet oncology, 2018, 19(8): 1040-1050.

本文作者 | 低温艺术家


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